Un marco normativo para la segunda dosis de AstraZeneca en España

La administración de la vacuna de AstraZeneca (Vaxzevria) combinada o no con la de Pfizer BioNTech (Comirnaty) está planteando en España un debate en el ámbito de la ética de la investigación clínica sobre el nivel de riesgo que una persona puede asumir, la calidad y cantidad de información que debe recibir para tomar esa decisión, la diferencia entre ensayo clínico y uso fuera de ficha técnica y la transparencia en la gobernanza de la investigación biomédica.

Empezaré por esta última cuestión al ser de carácter estructural. En España, las personas investigadoras independientes, que normalmente son académicos/as sin vinculación a las instituciones donde se realizan los ensayos clínicos, no pueden tener acceso a las hojas de información y a los documentos de consentimiento informado que, una vez aprobados por los comités de ética de la investigación con medicamentos (CEIm), se utilizan durante el proceso de reclutamiento de las personas que voluntariamente y, por lo general, van a participar de manera altruista. Es imposible encontrar dichos documentos en las páginas web de las instituciones encargadas de llevar a cabo el ensayo clínico CombiVacS. En los portales europeo (EU Clinical Trials Register) y nacional (Registro Español de Estudios Clínicos), donde deben registrarse los ensayos clínicos, tampoco se incluye dicha información. Esta falta de transparencia dificulta la fiscalización externa de los ensayos clínicos, de la actividad de evaluación que realizan los CEIm y de los argumentos legales y éticos que se manejan para conceder o denegar la autorización para iniciarlos. No puede ocurrir que un órgano administrativo tan importante en la gobernanza de la investigación biomédica clínica no esté fiscalizado más que por la propia Administración, cuyas actas de inspección tampoco son públicas.

Una segunda cuestión a la que merece la pena prestar atención es la forma en que se han presentado los resultados del ensayo CombiVacS, que, recordemos, se trataba de un ensayo clínico en fase II, comparativo, aleatorizado y adaptativo, que evaluaba la seguridad e inmunogenicidad (que es la capacidad del sistema inmunitario de responder con éxito a una infección) de una dosis de Comirnaty en personas que previamente han recibido una dosis de Vaxcevria. El ensayo clínico analizaba, por tanto, la posible combinación de más de una vacuna para completar la inmunización deseada. Pues bien, los resultados se han presentado en público,pero no han sido publicados en una revista científica, por lo que tampoco han sido evaluados. Baste señalar este comentario publicado en Nature: se han comparado “apples and oranges”.

El hecho de que haya sido un ensayo clínico en fase II, con una muestra tan pequeña de participantes, sólo permite detectar reacciones adversas que sean muy frecuentes, pero no las infrecuentes y más graves. Tanto el ensayo CombiVacS como el ensayo Com-COV, puesto en marcha en Reino Unido con 830 participantes y cuyos datos preliminares se han publicado en The Lancet, muestran que las personas aleatorizadas en el grupo que recibe la combinación Vaxcevria + Comirnaty no tienen reacciones adversas graves ni prolongadas en el tiempo, aunque los estudios difieren en si hay o no incremento de reacciones adversas leves. Las graves e infrecuentes, como las asociadas a la vacuna Vaxcevria, no han podido determinarse. Los famosos trombos sólo se han podido detectar cuando la vacuna ha sido administrada a millones de personas. Cabe, entonces, plantearse qué decisiones con validez social pueden adoptarse sobre la base de dicha información científica.

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Pues bien, sobre esa base, la Comisión de Salud Pública del Ministerio de Sanidad ha propuesto que las personas que hayan recibido una primera dosis de Vaxcevria puedan optar por recibir una segunda dosis de la misma vacuna o de Comirnaty para completar la pauta. La Comisión recomienda la opción de combinar ambas, y quienes opten por la primera pauta deberán firmar un consentimiento informado. Esta decisión, sobre la que se ha pronunciado el Comité de Bioética de España (CBE), tiene profundas implicaciones teóricas y prácticas en los aspectos regulatorios de la investigación biomédica clínica en España.

La primera hace referencia al consentimiento informado y al nivel de riesgo que una persona puede asumir. Se está trasladando la idea de que existe mayor riesgo si se elige la opción de no combinar vacunas que si se elige la contraria. La Ley 41/2002, que regula las cuestiones básicas sobre la autonomía del paciente, fija como regla general que tanto la información como el consentimiento sean verbales (artículos 4.1. y 8.2). La excepción se encuentra en el segundo inciso del artículo 8.2, cuando señala que el consentimiento «se prestará por escrito en los casos siguientes: intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores y, en general, aplicación de procedimientos que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente». La pauta de vacunación consistente en recibir dos dosis de Vaxcevria es considerada como un procedimiento que supone un riesgo de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud de la persona que la elija. ¿Cómo es posible, entonces, que la Agencia Europea del Medicamento recomiende continuar dando la segunda dosis de la vacuna de AstraZeneca entre cuatro y 12 semanas después de haber recibido la primera dosis, según se señala en la ficha técnica aprobada? La propia Agencia afirma que los beneficios de Vaxcevria son superiores a los riesgos en adultos de todos los grupos de edad; sólo en casos muy raros se han producido trombos.

Por otro lado, el CBE sostiene que quienes reciban la pauta que combine las dos vacunas no recibirán información por escrito ni se les solicitará consentimiento también por escrito. Esta decisión es, en mi opinión, desconcertante, pues no se conocen las consecuencias a medio y largo plazo de esa combinación de vacunas y, por lo tanto, también debería considerarse un procedimiento que supone un riesgo de notoria y previsible repercusión negativa.

Esa incertidumbre debe, en segundo lugar, trasladarse a la información que recibirán las personas vacunadas con una dosis de AstraZeneca. Sólo cuando la que reciban sea comprensible y adecuada a sus necesidades sobre la finalidad y la naturaleza de cada intervención, sus riesgos y sus consecuencias, podrán tomar una decisión de acuerdo con su propia y libre voluntad. La información debe hacer constar que la opción de no combinar las vacunas es la elegida por la Agencia Europea, mientras que Comisión de Salud Pública se decanta por la opción de hacerlo, basándose en la información extraída de dos ensayos clínicos en que han participado poco más de 1.500 personas. Nada de esto aparece en el documento de consentimiento informado que se ha propuesto utilizar.

En una situación de tal incertidumbre sobre los datos obtenidos en esos ensayos clínicos, ¿es posible que el balance entre el riesgo y el beneficio sea tan favorable para la pauta de vacunación basada en la combinación de vacunas? En el informe del CBE, se afirma que el principio de precaución determinaría la combinación de vacunas, pero ni se explica cómo se formula dicho principio ni se justifica por qué se vulneraría con las dos dosis de ‘Vaxzevria’. Recordemos que el principio de precaución, en su versión más débil, exige que cuando deba adoptarse una decisión en un asunto en el que haya incertidumbre sobre los posible resultados, deba realizarse un análisis estructurado de los riesgos, pero no que hayan sido reducidos a cero. La aplicación de este principio demanda que, tanto en una pauta vacunacional como en la otra, se identifiquen en la hoja de información los potenciales efectos negativos junto con una evaluación científica que muestre los datos no concluyentes de ambas. Estas dos cuestiones se omiten en el consentimiento informado.

Esto lleva, en tercer lugar, a la pregunta de si la opción de combinar vacunas debe calificarse como ‘uso fuera de ficha técnica’ o como ‘ensayo clínico’. Esta calificación afectará al nivel de protección que tienen las personas que opten por esa pauta de vacunación. El uso fuera de ficha técnica (off-label) supone una excepción a la regla que obliga a utilizar los medicamentos únicamente en aquellas condiciones de uso autorizadas en las que han demostrado una relación beneficio-riesgo favorable después de haber sido realizado un desarrollo clínico. Hasta la fecha, ni la ficha técnica de ‘Vaxzevria’ ni la de ‘Comirnaty’ incluyen información clínica sobre la posibilidad de combinarlas con otras vacunas. No obstante, hay circunstancias especiales que requieran la administración de medicamentos que, estando autorizados, se van a utilizar en condiciones distintas a las autorizadas.

En España, la regulación del uso off-label se realiza en el Real Decreto 1015/2009. Este uso en condiciones diferentes a las autorizadas forma parte de la práctica clínica, lo cual significa que el responsable directo es el médico prescriptor; que no se requiere autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps); y que se elude la aplicación del Real Decreto 1090/2015 y del Reglamento (UE) 536/2014 que regulan los ensayos clínicos con medicamentos de uso humano. El RD 1015/2009 señala los requisitos básicos para que estemos ante un uso off-label y no ante un ensayo clínico: debe tratarse de un medicamento ya autorizado; debe haber ausencia de alternativa terapéutica autorizada; debe haber evidencia científica; debe ser un uso excepcional; debe obtenerse el consentimiento informado del paciente conforme a la Ley 41/2002; debe justificarse su uso en la historia clínica; y deben respetarse los protocolos internos de la Comisión de Farmacia y Terapéutica respecto a la prescripción y/o dispensación.

La presencia de una alternativa terapéutica autorizada, como es la pauta de vacunación con dos dosis de Vaxcevria, la falta de evidencia científica consolidada y el uso masivo de la pauta de vacunación que combina vacunas son, en mi opinión, argumentos para cuestionar la calificación como ‘uso fuera de ficha técnica’. Entonces, ¿estamos ante un ensayo clínico? Podría contestarse afirmativamente porque, con la combinación de vacunas, se sigue buscando información para determinar o confirmar la seguridad e inmunogenicidad.

En ese sentido, en Reino Unido se ha puesto en marcha un nuevo ensayo clínico, el Com-Cov2, con 1.050 personas que han recibido una primera dosis de Vaxcevria o Comirnaty y van a ser aleatorizadas en grupos a los que se administrará combinaciones de las vacunas de AstraZeneca, Pfizer, Moderna y Novavax. Estas combinaciones van a generar datos destinados a ser analizados de forma protocolizada y agregada en respuesta a una hipótesis de trabajo predefinida.

Si se opta por la calificación como ensayo clínico, implica cumplir con lo dispuesto en Real Decreto 1090/2015 y en el Reglamento (UE) 536/2014, que regulan los ensayos clínicos con medicamentos de uso humano. Conllevaría, entre otros requisitos, dar información completa, sucinta, clara, pertinente y comprensible para una persona lega sobre la naturaleza y los objetivos, beneficios y riesgos del ensayo clínico; sobre los derechos que le asisten (entre ellos, el de negarse a participar y el de abandonar el ensayo clínico sin sufrir perjuicio alguno y sin tener que proporcionar ninguna justificación); y sobre el mecanismo de compensación por daños. Un ejemplo es la hoja de información utilizada en el Com-Cov2.

Son, pues, muchas las cuestiones que quedan por contestar, y sobre las que pueden formularse dudas razonables y a las que las autoridades sanitarias debieran enfrentarse y dar respuesta. No hay nada peor en una crisis de salud pública como la que estamos viviendo, cuya solución depende en buena medida de que no haya dudas sobre la vacunación, que por malas decisiones se genere desconfianza.

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